World

Respons sel T yang Tertunda Memungkinkan Tuberkulosis Mendapatkan Pijakan pada Monyet


Tuberkulosis membunuh sekitar 1,5 juta orang di seluruh dunia setiap tahun. Di antara penyakit menular, saat ini menempati urutan kedua setelah COVID-19 sebagai penyebab kematian. Interaksi agen penyebab penyakit, Mycobacterium tuberculosis (Mtb), dengan inangnya yang kompleks, dan ada banyak pertanyaan yang belum terjawab tentang infeksi, termasuk mengapa ia dapat bertahan di dalam tubuh selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Sekarang, dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada monyet dan diterbitkan di Laporan Sel pada 17 Mei, peneliti Universitas Pittsburgh menemukan bahwa bagian kunci dari sel kekebalan yang melawan infeksi hanya menjadi aktif sepenuhnya tiga bulan setelah tubuh pertama kali bertemu Mtb, dengan bagian kedua dari sel-sel ini muncul lima bulan setelah infeksi. Hasilnya menunjukkan bahwa respons imun adaptif yang tertunda mungkin penting bagi kemampuan Mtb untuk membangun pijakan di inang.

“Itu [the] Respon imun TB tidak biasa dibandingkan dengan patogen lain yang telah dikenal selama bertahun-tahun, tetapi orang masih belum benar-benar mengerti mengapa,” kata Al Leslie, peneliti di KwaZulu-Natal Research Institute untuk TB-HIV di Afrika Selatan yang tidak terlibat. dalam pekerjaan tetapi sebelumnya telah berkolaborasi dengan penulis. “Ini adalah masalah yang sulit dan penelitian ini membantu mengungkapnya.”

Lihat “Tuberkulosis: Pandemi yang Terlupakan”

Setelah tuan rumah menghirup gunung, penelitian sebelumnya telah menemukan bahwa sistem kekebalan biasanya merespons dengan menyebarkan sel seperti makrofag dan sel T ke paru-paru, dan dengan membentuk granuloma paru—struktur yang mengandung sel imun bawaan dan adaptif yang merangkum bakteri. Komponen lain juga menanggapi infeksi, tetapi interaksi antara mereka dan patogen tidak dipahami dengan baik. Para peneliti telah menemukan bahwa Mtb dilengkapi dengan gudang alat yang memungkinkannya lolos dari respons imun, sering kali mengarah ke TB laten dengan pembentukan granuloma sekunder yang terdiri dari makrofag terinfeksi yang dikelilingi oleh “penjaga” sel imun. Bakteri di dalam struktur tersebut terkadang menjadi aktif kembali berbulan-bulan atau bertahun-tahun kemudian jika sistem kekebalan melemah karena terapi atau penyakit imunosupresif.

Lihat “Tuberkulosis Dapat Muncul Setelah Imunoterapi Kanker”

Menyelidiki fenomena ini dengan model hewan terbukti sulit. Studi menggunakan tikus telah membantu peneliti untuk memahami respon imun terhadap bakteri, tetapi mereka tidak sepenuhnya merekapitulasi penyakit manusia. “Tikus memiliki patologi yang berbeda dalam hal TB—mereka tidak [naturally] memiliki granuloma,” JoAnne Flynn, salah satu rekan penulis penelitian baru. Jadi kelompok penelitiannya malah mempelajari TB menggunakan kera cynomolgus (Macaca fascicularis), yang membentuk granuloma. Di koran, dia dan rekan-rekannya menginfeksi monyet-monyet itu dengan virulen gunung dan menganalisis pertumbuhan bakteri dan komposisi seluler pada granuloma paru hewan pada 4, 12, dan 20 minggu pascainfeksi.

Penelitian sebelumnya dari kelompok yang sama dan kelompok lain telah menemukan bahwa granuloma primer dan sekunder berbeda dalam struktur dan fungsi. Para penulis memutuskan untuk melacak granuloma primer dari waktu ke waktu menggunakan pemindaian PET-CT. Mereka juga menidurkan beberapa monyet pada setiap titik waktu yang ditentukan dan memeriksa struktur granuloma, komposisi seluler, dan fungsinya dengan imunohistokimia dan flow cytometry. Para peneliti menggunakan sampel granuloma primer yang diisolasi dari monyet pada titik waktu yang sama pascainfeksi untuk lebih melengkapi data mereka. Mereka menemukan bahwa sel imun bawaan memediasi sebagian besar aktivitas imun granuloma empat minggu pascainfeksi. Pada 12 minggu, sel imun adaptif pertama mulai bekerja.

Diagram granuloma tuberkulosis dengan lapisan yang mengandung fibroblas dan berbagai sel imun

Diagram granuloma tuberkulosis

Mtb adalah bakteri intraseluler, dan oleh karena itu para peneliti yang mempelajari respons imun terhadapnya terutama memusatkan perhatian mereka pada CD4+ Sel T, yang mengkhususkan diri dalam mengenali sel imun bawaan yang terinfeksi dan mengeluarkan berbagai sitokin yang menarik sel imun lain ke tempat infeksi. Namun, semakin banyak bukti menunjukkan bahwa CD8+ Sel T, yang dianggap terlibat dalam infeksi dalam membunuh sel target, juga berperan dalam memerangi Mtb sejak dini. Studi ini menemukan bahwa CD8+ Sel T tiba pertama di granuloma, menjadi terdeteksi pada titik waktu 12 minggu. CD4+ Sel T hanya muncul setelah 20 minggu. “Kami tahu bahwa CD4 [T cells] penting; semua orang tahu itu. Tetapi dalam parameter kami, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam frekuensi sel-sel tersebut hingga titik waktu akhir,” kata Flynn.

Untuk mendapatkan lebih banyak informasi tentang sel T tersebut, para peneliti membuat profil ekspresi faktor transkripsi yang mencerminkan fungsi sel kekebalan. Di antara faktor transkripsi yang dianalisis, mereka menemukan bahwa yang disebut T-Bet menonjol karena peningkatan ekspresinya selama infeksi, kata penulis pertama Nicole Grant. Para ilmuwan. T-Bet adalah faktor transkripsi pro-inflamasi yang dikenal karena keterlibatannya dalam respons imun terhadap patogen; penelitian sebelumnya telah menemukan bahwa keberadaan sel T yang mengekspresikan T-Bet dikaitkan dengan pengendalian penyakit menular, termasuk TB.

Dalam studi baru, para peneliti melihat bahwa ada peningkatan frekuensi ekspresi T-Bet di CD8+ Sel T ditemukan dalam granuloma pada 12 minggu, diikuti oleh peningkatan frekuensi CD4+Taruhan+ sel pada 20 minggu pasca infeksi. Penampilan T-Bet+ Sel T berhubungan dengan pengurangan beban bakteri, lebih lanjut menegaskan pentingnya sel yang mengekspresikan T-Bet dalam granuloma.

Para peneliti berhipotesis bahwa evolusi lambat dari imunitas adaptif berkontribusi pada kemudahan Mtb membangun infeksi dan mendukung perkembangan penyakit laten. “Bahkan jika itu tidak memberi tahu Anda mekanismenya, Anda melihat bakteri turun dalam penelitian ini” ketika frekuensi sel T meningkat, jelas Leslie. “Ini sesuai dengan semua literatur bahwa serangga memiliki lebih banyak kesulitan setelah respons imun adaptif muncul. [It] semuanya masuk akal secara biologis.” Neil Schluger, seorang peneliti tuberkulosis di Universitas Columbia yang tidak terlibat dalam penelitian tersebut, mengatakan penelitian tersebut menggunakan sistem model yang sesuai untuk mencapai temuan canggih tentang respon imun adaptif di lokasi granuloma dan evolusinya dari waktu ke waktu, menambah peneliti ‘ pengetahuan tentang respons pejamu manusia yang rumit terhadap TB.

Flynn mengatakan dia berharap bahwa “hasil kami dapat menginformasikan desain vaksin.” Vaksin TB saat ini, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), 70 hingga 80 persen efektif melawan bentuk TB yang paling parah, tetapi kurang efektif dalam mencegah bentuk penyakit yang mempengaruhi paru-paru. “Pengembangan vaksin yang baik telah menjadi tantangan karena dua alasan utama yang dibahas dalam makalah ini: kurangnya penggunaan model hewan yang baik dan kurangnya pemahaman yang lebih dalam tentang respon imun,” kata Schluger. Para ilmuwan. Para penulis menulis di makalah mereka bahwa hasilnya menyarankan penggunaan vaksin untuk meningkatkan CD8 spesifik T-Bet+ Respon sel T bersama dengan CD4+ Respon sel T dapat meningkatkan perlindungan terhadap infeksi dan penyakit progresif. “Meskipun ini adalah studi deskriptif, sebagian besar sains yang baik dimulai dengan pengamatan, dan studi ini adalah pengingat akan hal itu,” kata Schluger.

Lihat “Infografis: Vaksin TB di Pipeline Mengambil Berbagai Pendekatan”

Artikel ini pertama kali tayang di situs www.the-scientist.com

Related Articles

Tinggalkan Balasan

Alamat email Anda tidak akan dipublikasikan. Ruas yang wajib ditandai *

Back to top button